慢性肾脏病的脂蛋白和脂肪酸：分子和代谢的改变(节选翻译)

摘要

慢性肾脏病（CKD）引起脂质和脂蛋白代谢和稳态的改变。这些改变可以促进、调节和/或加速CKD和继发性心血管疾病（CVD）。脂质和脂蛋白异常（涉及富含甘油三酯的脂蛋白、低密度脂蛋白和/或高密度脂蛋白），不仅涉及浓度变化，还涉及分子结构变化，包括蛋白质组成、小分子的结合和翻译后的修饰。这些改变会改变脂蛋白功能，并可能引发促炎性和促动脉粥样硬化过程以及氧化应激。患有CKD的患者血清脂肪酸水平也经常发生改变，导致脂肪酸代谢变化（细胞内能量产生的关键过程），引起线粒体功能障碍和细胞损伤。这些脂肪酸的变化可能不仅对心脏产生负面影响，还可能导致肾脏损伤的进展。在以炎症和氧化应激增加为特征的生物环境中存在这些脂蛋白的改变，以及随着肾功能的下降存在非动脉粥样硬化性心血管死亡的竞争风险，具有重要的治疗意义。需要更多的研究以澄清脂质和脂蛋白修饰与肾功能障碍以及肾脏疾病患者心血管疾病的产生和/或进展之间的病理生理学关系。

关键点

• 慢性肾脏病(CKD)的HDL和LDL改变会增加心血管风险；针对这些修改可能会导致开发新的治疗策略。

• 在CKD中，蛋白质组含量的改变、代谢溶质积累和翻译后修饰将HDL从抗炎分子转化为促炎分子，并增强LDL的促炎特性。

• 与一般人群相比，HDL改变以及CKD患者HDL水平与心血管风险之间相关性的改变支持HDL功能而非HDL胆固醇水平影响心血管风险的概念。

• 非动脉粥样硬化性心血管疾病对CKD患者心血管风险的贡献随着肾功能的下降而增加，进一步导致患者脂蛋白水平与总体心血管风险之间的相关性发生改变。

• 脂肪酸代谢失调和线粒体功能障碍不仅对心脏有负面影响，而且通过促进炎症和纤维化导致肾脏病变；自噬具有保护作用。

• 饱和脂肪酸的积累会引发肾脏中的线粒体和细胞损伤，而多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸则具有肾脏保护作用。

脂质在细胞膜成分和细胞内外信号传递介质方面有重要的生理作用；在能量存储和生产方面起着关键作用。血浆游离脂肪酸主要与白蛋白结合运输，而甘油三酯和胆固醇则在脂蛋白颗粒中运输(FIG.1a)。脂质和脂蛋白的代谢包括外源性和内源性途径(FIG.1b)。在外源性途径中，脂质在肠道被吸收，脂肪酸与甘油反应形成甘油三酯，胆固醇被酯化形成胆固醇酯。乳糜微粒和VLDL分别在肠道和肝脏中形成，并含有高比例的甘油三酯(FIG.1b)。LDL从VLDL中产生，随着甘油三酯的减少，将胆固醇运输到肝脏，从机体中清除，但也可能在周围组织中引起病理性胆固醇沉积¹。高密度脂蛋白介导了心脏保护性的反向胆固醇运输^1,2(FIG.1b)。 

高胆固醇血症是心血管疾病(CVD)和慢性肾脏病(CKD)发展的共同危险因素。此外，轻至中度肾脏疾病患者可能出现高胆固醇血症和高LDL-C，尤其是蛋白尿性肾病患者^3,4。与健康人相比，中至晚期CKD患者血清脂质谱的典型特征是HDL-C下降⁵、LDL-C不变⁵、TG和富含甘油三酯的脂蛋白颗粒（VLDL和CM，以及IDL和乳糜微粒残留物）增加⁷(FIG.2)。除脂蛋白水平的变化外，CKD患者的脂蛋白组成也发生变化。脂蛋白不仅作为脂质载体，还可以转运小分子，如维生素、激素、尿毒症滞留溶质和microRNA⁸。由于肾功能受损导致溶质积累，尿毒症患者可能会增加脂蛋白分子的多样性⁹. CKD引起的其他改变包括诱导不可逆的翻译后修饰¹⁰。这些脂蛋白组成的变化可能会影响CKD的病理生理过程和心血管风险。

CKD中脂肪酸的分布和代谢发生改变^11,12，脂肪酸代谢失调导致进一步的肾脏损伤¹³。既往的研究表明，脂肪酸代谢受损以及线粒体过载和功能障碍与肾脏损伤、炎症和纤维化密切相关^13,14。脂肪酸亚类也被证明对线粒体功能障碍和细胞压力有不同影响。

在一般人群中，血浆LDL-C升高与动脉粥样硬化和心血管疾病的风险正相关¹。高甘油三酯也与心血管风险正相关¹⁵，而与HDL-C负相关^16,17。脂肪酸过量与心血管疾病有关，因为它会导致线粒体氧化应激和心脏中有毒脂肪酸衍生物的积累¹⁸。

与一般人群相比，CKD患者的心血管风险增加，CVD占晚期CKD患者（4期和5期）死亡人数的约50%¹⁹。除了所有CKD阶段的动脉粥样硬化相关心血管事件发生率高之外，CKD患者还易发生非动脉粥样硬化性CVD^19,20。值得注意的是，脂蛋白水平与心血管风险之间的相关性在CKD患者和普通人群之间存在差异。

尽管非HDL-C/HDL-C ⁵和富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇^21,22与CKD患者的动脉粥样硬化性CVD正相关，但它们（部分）与非动脉粥样硬化性CVD²²和总心血管风险负相关²³。高HDL-C与CKD患者心血管生存改善无关²⁴，这与在非CKD患者中观察到的情况相反。

CKD发展的风险随着高水平的LDL-C²⁵、甘油三酯²⁶、总胆固醇以及非HDL-C²⁷和低水平的HDL-C²⁸而增加。CKD进展风险与甘油三酯水平无关²⁹。CKD2-4期患者的CRIC研究报告称，总胆固醇、VLDL-C、LDL-C或HDL-C与CKD的进展没有独立关系²⁹。据SHARP³⁰和FOURIER临床试验³¹，所有用于治疗高胆固醇血症的他汀类药物、依折麦布或PCSK9抑制剂都不能保护CKD患者的肾功能。HDL-C水平与肾功能下降风险之间的相关性尚不清楚，因为一些研究无法检测到相关性²⁹，而其他研究则观察到低和高HDL-C水平都与风险增加有关^32,33。

在这篇综述中，总结了CKD中血脂异常的当前数据，包括观察到的脂蛋白和脂肪酸的水平改变和分子变化、这些改变的潜在机制，以及它们对肾脏和心血管系统的病理生理学后果。我们的目标是促进未来的研究工作，以揭示肾功能下降与CVD的发展和/或进展之间的病理生理学联系。

HDL

来自健康个体的HDL通过胆固醇逆向转运具有重要的心脏保护功能，这是由其主要载脂蛋白ApoA-I与HDL结合酶卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)共同介导的²。HDL通过ApoA-I、LCAT和对氧磷酶1(PON1)的作用也具有很强的抗氧化作用³⁴。CKD患者的HDL-C水平低于健康人群⁵，这至少可以部分解释为ApoA-I的生物合成减少³⁵。由于LCAT表达减少，CKD患者的HDL成熟受损^36,37(FIG.2a)。这种HDL结合酶酯化新生HDL中ApoA-I获得的游离胆固醇，从而协调富含酯化胆固醇的成熟HDL的产生。HDL在胆固醇逆向转运中的作用及其抗氧化功能可能是在一般人群中观察到的血清HDL-C水平与心血管风险之间呈负相关的基础¹。在CKD中，较高的HDL-C水平与降低的心血管风险无关^24,38。尽管高胆固醇流出能力（对胆固醇的逆向运输至关重要）已被确认为比基因组人群中高HDL-C浓度更好的心血管健康生物标志物³⁹，但胆固醇流出能力不能预测CKD患者的总心血管风险^40,41。

与没有CKD的患者相比，CKD患者的非动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率很高^19,20。特别是在CKD晚期，这可能导致CKD中HDL和心血管结果之间关系的改变。在评估HDL-C对心脑血管风险的影响时，应分别分析脂质驱动的动脉粥样硬化性CVD和非动脉粥样硬化性CVD。例如，对未接受肾脏替代治疗的CKD患者进行的前瞻性CRIC研究发现，低HDL-C与动脉粥样硬化性CVD风险增加之间存在关联²¹。Dallas Heart Study发现，在没有流行性心血管疾病的CKD队列中，HDL颗粒数量与动脉粥样硬化性心血管疾病之间存在反比关系⁴²。矛盾的是，同一研究报告称，胆固醇流出能力与动脉粥样硬化性CVD风险呈正相关，这表明在CKD患者中，高密度脂蛋白的胆固醇流出能力可能不像在普通人群中那样有助于动脉粥样硬化性CVD风险预测⁴²。

尽管与健康人相比，接受血液透析的病人的血清胆固醇外流能力降低⁴³，但在未接受透析的CKD3-5期病人中却增加了⁴⁴；这种增加的机制仍不清楚。尽管有增加，但与健康对照组相比，CKD3-5期的患者血清中胆固醇输送到肝细胞的能力有所下降。这一观察表明，胆固醇输送到肝脏的能力受损，而不是胆固醇外流能力的改变，可能会减少这些病人的反向胆固醇运输⁴⁴。在CKD患者中可以观察到这种胆固醇输送的缺陷可能是由氧化白蛋白介导的，它可以抑制HDL与肝细胞上的一个主要受体（清道夫受体B类成员1）的结合⁴⁵。

LDL

LDL颗粒及其氧化形式（oxLDL）是脂质积累和血管壁炎症的主要驱动因素，它引发了动脉粥样硬化的启动和进展¹。已经证明，小而密LDL比大的LDL亚组分更易致动脉粥样硬化，这可能是由于它们在循环中的时间延长和渗透到血管壁中的能力更强。在普通人群中，高水平的小密度LDL-C和总LDL-C与冠心病的风险增加有关⁸⁶。

CKD患者的小密度LDL-C水平高于健康对照组7；其浓度随着肾小球滤过率下降而增加，并与未来的心血管事件有关⁸⁷。然而CKD患者的血清总LDL-C水平是可变的。高胆固醇血症是CKD发展的危险因素，轻至中度CKD患者可显示高胆固醇血症和高LDL-C，这在肾病蛋白尿患者中尤其明显^3,4。大多数对中晚期CKD或肾衰竭患者的研究发现，与健康对照组相比，总LDL-C水平没有改变^4,5甚至下降^7,88。这些结果可能是由于富含甘油三酯的脂蛋白颗粒的分解代谢减少导致LDL产生减少，同时CKD患者的LDL清除率降低⁸⁹(FIG.2b)。在晚期CKD中观察到的LDL分解代谢减少和相关的LDL停留时间增加⁸⁹，与翻译后修饰（如LDL氧化）的增加有关⁹⁰。这降低了LDL与肝脏中LDL受体（LDLR）和LDLR相关蛋白（LRP）的结合，从而可能降低血浆中LDL的清除率(FIG.2b)。

在SHARP队列中，在既往无心肌梗死或冠状动脉血运重建史的CKD3-5D期患者中，高LDL-C与动脉粥样硬化性CVD风险增加有关²²。在本试验中，辛伐他汀和依折麦布联合治疗显著降低LDLC，降低发生重大动脉粥样硬化事件的风险^22,91。然而，在心血管健康研究⁹²、MDRD研究⁹³或CRIC研究²¹中没有观察到LDL-C与心血管风险之间的关联。在CRIC的研究中，CKD3b-4期患者与CKD3a期或更早期患者之间的比较表明，高水平的Apo-B（包括LDL-C和小而密LDL-C）可能会增加早期疾病患者的动脉粥样硬化性CVD风险，但不会增加更晚期CKD患者的风险²¹。2016年对28项随机对照试验的荟萃分析表明，他汀类药物介导的LDL-C降低可能主要有利于降低CKD2-3期的动脉硬化性CVD风险(REF.94)。这种保护作用的丧失可能是由于晚期CKD患者的非血管性死亡的竞争风险造成的。

SHARP研究的事后分析发现，LDL-C与动脉粥样硬化性CVD风险之间呈线性相关，但未发现LDL-C与非动脉粥样硬化性CVD之间存在相关性，甚至呈负相关，主要发生在患有以下疾病的患者中：有高全身炎症的CKD²²。这些发现补充了之前的观察，即在CKD2-5期的患者中，LDL-C与总死亡率和心脑血管死亡率呈反比。值得注意的是，在对营养不良-炎症-恶性肿瘤综合征进行调整后，这种关联消失⁹⁵。早期对接受透析的病人的研究也报道了低LDL-C和高死亡风险之间的关系，特别是在有高度系统性炎症或蛋白质能量消耗的病人中⁹⁶。这些发现表明炎症和/或营养不良对胆固醇稳态的影响可能是LDL-C与CKD死亡率负相关的基础，而不是LDL-C降低是CKD死亡率的一个因果因素。在这种情况下，小鼠研究表明炎症可以改变胆固醇在循环和组织（包括肾脏）中的产生、摄取和再分布⁹⁷。

甘油三酯和VLDL

即使在早期CKD中也能观察到高甘油三酯⁶，甘油三酯>2.3mmol/l(>200mg/dl,定义为高甘油三酯血症)在未接受透析的肾病综合症患者中尤为常见³。CKD中富含甘油三酯的脂蛋白水平的增加，可以解释为由于ApoC-III水平的增加以及ApoC-II/ApoC-III降低^61,116导致这些颗粒的分解率降低。这些变化导致CKD中脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性降低¹¹⁶，因为ApoC-II是LPL激活剂，而ApoC-III是LPL抑制剂(FIG.2c)。据报道，在CKD5D阶段的患者中，肝脏甘油三酯脂肪酶活性降低，该酶介导了IDL向LDL的转化⁸⁸。此外，VLDL受体(VLDLR)¹¹⁷和LRP¹¹⁸的表达在实验性CKD中被下调，并且可能通过减少VLDL颗粒、IDL和乳糜微粒的清除而促进CKD中富含甘油三酯颗粒的增加(FIG.2d)。由轻度炎症引起的胰岛素抵抗或作为CKD中尿毒症毒素的直接作用^119,120,再加上CKD患者常见的合并症T2DM¹²¹,也可能通过降低LPL活性导致CKD中的高甘油三酯血症⁴。

流行病学和遗传学研究表明，在普通人群中，TG、富含甘油三酯的脂蛋白及其残余颗粒和Non-HDL-C升高与动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加有关1.在接受他汀类药物治疗的急性冠状动脉综合征患者中，空腹甘油三酯水平可以预测残余心血管风险122,尽管他汀类药物患者甘油三酯降低是否可以降低这种残余风险尚不清楚123.

在CKD患者中，几项研究未能检测到甘油三酯与全因死亡率^92,93、心血管死亡率⁹⁵或心血管死亡率之间的相关性⁹³。ARIC研究发现，CKD患者患冠心病的风险增加，非HDL-C/HDL-C增加⁵。在未接受透析的CKD患者的CRIC队列中，高水平的VLDL-C与动脉粥样硬化性CVD风险增加有关²¹。在SHARP研究中，TG/HDL-C升高以及富含甘油三酯的脂蛋白中胆固醇升高（即总胆固醇减HDL-C和LDL-C）与动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加相关；辛伐他汀联合依折麦布对这种风险没有影响²²。

这些发现表明，与普通人群中的观察结果类似¹²²，靶向富含甘油三酯的脂蛋白可能会减少CKD患者的动脉粥样硬化性CVD¹。在整个CKD分期中，在CKD3-4期中检测到高甘油三酯与心血管风险增加之间的相关性，但这种相关性随着肾功能的降低而下降，并且在CKD5期中不存在(REF.124)。相反，在接受血液透析的病人中，较低的TG与HDL-C比率，以及较低的Non-HDL-C与HDL-C比率，都与心血管疾病和总体死亡率的增加有关²³。与它们与ASCVD的正相关相比，在CKD患者中，甘油三酯、甘油三酯与HDLC的比率以及富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇与非ASCVD的风险成反比²²。正如对LDL-C所描述的那样，甘油三酯和非AS性CVD风险之间的这种反比关系在根据CRP确诊的高系统炎症患者中尤其明显²²，这表明甘油三酯和富含甘油的脂蛋白可能是CKD中非AS性CVD增加的非因果生物标志物²²。

结论

患有CKD的患者通常存在严重的动脉粥样硬化性心血管疾病。CKD所带来的高心血管风险，证明了强化降低LDL-C治疗以减少动脉粥样硬化心血管事件的风险是合理的，尽管大多数CKD3期或更高阶段的患者LDL-C并没有升高^4,180。2013年一项对31项试验的荟萃分析包括48429名CKD患者（包括透析和非透析患者），发现他汀类药物治疗可使主要心血管事件的相对风险降低23%，使心血管或全因死亡率的相对风险减少9%¹⁸¹。他汀类药物治疗CKD的益处随着eGFR的下降而减少，并且在CKD5D期患者中没有观察到益处⁹⁴。在晚期CKD患者中观察到的他汀类药物治疗效率下降以及脂蛋白与心血管风险之间的相关性改变，可能是由于非动脉粥样硬化性死亡的竞争风险所致。此外，在CKD患者中观察到的多种脂质和脂蛋白修饰与炎症和氧化过程有关，因此可能导致这些患者的合并症，包括血液和血管系统。阐明这些脂蛋白修饰及其下游效应对于理解CKDCVD的分子机制至关重要。

标签： 慢性肾脏病 富含甘油三酯脂蛋白 甘油三酯 极低密度脂蛋白