二甲双胍带来意想不到的好处：支持长期减重

糖尿病预防计划结果试验的最新发现增强了服用二甲双胍以维持长期体重减轻的好处，至少在第一年中体重减轻适中的糖尿病前期者中更是如此。

临床医生非常清楚，长期减肥对大多数患者来说仍然是一个难以实现的目标。幸运的是，根据糖尿病预防计划结果研究(DPPOS)的最新报告，对于许多有2型糖尿病风险的人来说，长期使用二甲双胍可能是保持体重下降的关键。¹ 

糖尿病预防计划（DPP）——一项随机对照试验，从美国27家诊所招募了3234名体重超标和糖尿病前期诊断患者，比较强化生活方式干预或二甲双胍预防2型糖尿病的疗效。² 这些患者中的大多数随后加入DPPOS，并连续15年以上每年随访。

Initial weight loss more likely to be maintained with long-term metformin treatment. Photo: 123rf

二甲双胍在延缓糖尿病进展中的间接作用

对于这项最新的分析¹研究人员从最初的队列中确定了1,066人，他们在第一年结束时实现了至少5%的基线体重下降;¹ t结果发表在《内科医学年鉴》上。

"经过大约三年的DPP，生活方式干预和二甲双胍在预防糖尿病前期患者的糖尿病方面似乎都优于安慰剂，"路易斯安那州巴吞鲁日的Pennington生物医学研究中心教授和Fairfax Foster Bailey心脏病预防捐赠主席、糖尿病预防计划研究小组的高级研究员Kishore M. Gadde博士说。

Gadde博士说"我们观察到一些糖尿病预防计划的参与者体重在下降，"这引起了我们的兴趣，想要评估体重持续下降与体重恢复之间的决定因素是什么。¹

深入研究二甲双胍在糖尿病预防中的减肥效果

DPPOS研究者报告了对长期体重减轻相关因素的事后特别分析的结果，确诊为糖尿病前期的患者被随机分为三组：二甲双胍、强化生活方式干预或安慰剂。

Gadde博士说：“我们追踪了在第一年末体重减轻至少5％的那些患者，重点关注在随后的14年中体重的变化。” “我们想评估是否有一组会更理想。 很难找到一群成功减肥长达15年以上的人，”他说。 

Gadde博士说，在评估第一年底体重至少下降5%的DPPOS参与者时，在服用二甲双胍的人中，只有28.5%（n=289）的人体重下降了5%或更多，而在强化生活方式改变组的人中，62.6%（640）的人达到了5%的体重下降阈值。即使在安慰剂组中，也有13.4%(n=137)达到了这一减重阈值。¹

"然而，在第6年至第15年，三组人的体重下降趋势发生了明显的变化"。¹ Gadde博士说。在掩蔽治疗阶段结束后，二甲双胍组相对于基线的平均体重减轻率为6.2%，比生活方式组的平均体重减轻率（3.7%）高出约2.5%。¹

在过去十年的随访中（6-15年），二甲双胍组平均56%的人至少保持了5%的体重下降，而生活方式组达到体重下降阈值的人数（43%）和安慰剂组几乎相同（42%），¹ 他说。

支持二甲双胍在减轻长期体重中的益处的因素 

“年复一年，我们看到那些服用二甲双胍的人保持着更高程度的体重减轻，”Gadde博士说。“不管是哪个治疗组，在第一年结束时体重减轻5%或更多的参与者在15年的随访中糖尿病的发病率更低（P<0.001）。”¹

鉴于观察到的趋势，研究人员试图找到可以预测哪些患者在长期减肥方面更成功的因素。 在二甲双胍和生活方式组中，第一年开始减肥时年龄较大，是患者是否会保持减肥的预测指标。¹ 此外，二甲双胍组继续使用二甲双胍，生活方式组中没有糖尿病发作或糖尿病家族史似乎可以预测体重减轻的维持，Gadde博士说。 

2型糖尿病风险患者的临床注意事项和治疗见解

与批准的减肥药物相比，与二甲双胍相关的减肥作用不那么显着。^3,4“二甲双胍的作用似乎很微妙。”他说，“我不认为它是一种理想的减肥药，因为它对大多数患者没有产生快速而实质性的减肥作用。”

但是，他补充说，保持体重减轻一直是有糖尿病风险的人的主要奋斗目标。 因此，二甲双胍可能更重要的作用是延迟获益-出现的时间要晚得多，并且只有在达到一定的初始体重减轻后才出现。 ¹

Gadde博士说：“比如，患者可以在三个月内通过结构化饮食计划或减肥药物的帮助下迅速减肥，然后改用价格较低的二甲双胍长期使用。”“对于那些治疗糖尿病前期或2型糖尿病危险因素的临床医生来说，他承认开二甲双胍通常是一种安慰。”

Leslie I.Katzel，MD，PhD和John D.Sorkin，MD，PhD在研究的一篇社论中写道，尽管作者的一些发现可能很有启发性，但这项新研究并没有回答生活方式干预或二甲双胍是否优于长期减肥成功的关键问题。⁵ 

缺乏明确的减肥功效确定性可能是由于一些研究局限性所致。 他们说，由于回归到均值，很难解释体重减轻并维持在基线水平至少5％的参与者百分比。⁵

分析数据时的一个重要问题是，随着时间的推移，最初在生活方式组和安慰剂组的部分研究参与者中开始使用二甲双胍，因此到了第15年，安慰剂组中有37%的个体开始接受二甲双胍治疗。¹ 依从性是二甲双胍组的另一个问题，另一个令人困惑的因素是所有组中的个体在研究的某一阶段都接受了生活方式干预信息。¹

高风险糖尿病患者可能会无限期受益于二甲双胍吗？ 

Gadde博士说：“这些发现的意义是什么？鉴于只有29％的人在1年后体重减轻了至少5％，二甲双胍可能不是诱导快速减肥的理想药物。” 但是，这项研究的结果强烈表明二甲双胍可能是维持体重减轻的有效药物。¹

社论作者建议，当生活方式干预在降低糖尿病风险方面似乎不够有效时，或当患者开始恢复失去的体重时，临床判断评估哪些患者（如果有的话）可能从二甲双胍中获益。⁵

波士顿大学医学院医学教授、美国加州大学营养与体重管理中心主任Caroline Apovian医学博士回顾了这些发现说：“这项研究的底线是，对于糖尿病前期和肥胖患者，应该考虑使用二甲双胍。”

“很明显，二甲双胍似乎增加了许多人长期保持减肥的机会，但就像所有减肥药一样，一些患者会减肥，而另一些患者甚至可能会增加体重，”Apovian博士说。

她说，对于那些超重或肥胖但没有糖尿病前期的人，应更谨慎判断是否服用二甲双胍。"如果出现任何不良副作用或依从性不佳，就没有理由继续使用。"

"总之，虽然生活方式干预最初在减肥方面更有优势，但随着时间的推移，二甲双胍在维持体重方面似乎更有效，"Gadde博士说。"我们还发现，第一年的体重下降程度预测了长期的体重下降效果。"

作为DPPO-3试验的一部分，这些患者将继续随访至少5年，未来有望获得更多见解。目前有超过10项临床试验在研究二甲双胍对各种健康状况的影响，所以随着研究结果的展开，⁸ 二甲双胍对长期减肥和预防糖尿病的作用应该会得到更好的理解。

资料来源

1. Apolzan JW, Venditt EM, Edelstein SL, et al for the Diabetes Prevention Program Research Group. Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Ann Intern Med. 2019; ahead of print. Available at doi:10.7326/M18-1605. Accessed April 18, 2019.

2. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403.

3. Aroda VR et al. Metformin for diabetes prevention: insights gained from the Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetologia. 2017; 60:1601-1611.

4. Bray GA, Edelstein SL, Crandall JP, et al, for the Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2012;35(4):731-737.

5. Katzel LI, Sorkin JD. Advising Patients on How to Achieve Long-term Weight Loss. Ann Intern Med. 2019; ahead of print. Available at: doi:10.7326/M19-0782. Accessed April 19, 2019.