Inclisiran英克司兰注射液

健康网高血脂 2024-01-02 539

Inclisiran 以 Leqvio^®品牌销售，是一种用于治疗高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD等危证和杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的药物。它是一种小干扰 RNA（siRNA），可作为一种蛋白转化酶的抑制剂，特别是抑制蛋白 PCSK9 的翻译。

Inclisiran 于2020年12月获准在欧盟使用。2021年8月，获得了英国国家卫生服务局的NICE批准。2021年12月，它在美国被批准用于医疗用途。美国食品和药物管理局认为它是一流的药物。2023年8月，国家药品监督管理局批准inclisiran在中国使用。

医疗用途

在欧盟，inclisiran 适用于原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成人，作为他汀类药物联合他汀类药物或他汀类药物联合其他降脂疗法的辅助手段，用于他汀类药物最大耐受剂量无法达到 LDL-C 目标的患者，或单独或联合其他降脂疗法治疗他汀类药物不耐受的患者，或禁忌使用他汀类药物的人。

在美国，它被用作饮食和最大耐受他汀类药物治疗的辅助手段，用于治疗需要额外降低LDL-C的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或临床ASCVD成人患者。FDA于2023年7月批准将其适应症扩大到原发性高胆固醇血症患者。

在中国，inclisiran适用于原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成人患者。

发现和作用机制

Inclisiran是一种小的干扰RNA，可作为前蛋白转化酶的抑制剂，特别是抑制称为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型（PCSK9）的蛋白质的翻译。小干扰RNA分子（siRNA）旨在干预 RNA干扰（RNAi）的途径，这是一种自然操作机制，其中它们与细胞内称为RNA诱导沉默复合物（RISC）的复合物结合;结合后，siRNA-RISC 复合物中的 RISC结构发生改变，使其能够切割特定的信使RNA分子（mRNA）。siRNA-RISC 复合物具有催化作用，因此可以切割其靶向mRNA的多个拷贝;裂解的mRNA不会被翻译成蛋白质，因此siRNA设计靶向的蛋白质浓度会降低。

前蛋白转化酶PCSK9是一种肝脏产生和分泌的丝氨酸蛋白酶，其与LDL受体的结合和作用导致其在肝细胞中的溶酶体降解增加，其结果是循环LDL-C水平增加（并抑制其，该水平的降低）。对PCSK9遗传学的研究支持了这样的结论，即以这种方式降低循环低密度脂蛋白胆固醇将导致“心血管风险降低......没有明显的负面健康后果“，长期给予体内半衰期短的抗体，每月1-2次，降低循环PCSK9和LDL胆固醇水平，结果是”心血管事件的发生率低于安慰剂”。总之，这些结果有助于验证靶向PCSK9的siRNA作为用于降低低密度脂蛋白胆固醇治疗的新疗法的开发;具体来说，寻找并发现了具有适当序列和结构 [clarification needed] 的小干扰RNA（siRNA）分子作为降低PCSK9水平的手段，此后开发了临床候选药物。

历史

2019年，The Medicines Company宣布了关键的III期研究的积极结果（所有主要和次要终点均达到与I期和II期研究一致的疗效）。该公司预计将于2019年第四季度在美国提交监管文件，并于2020年第一季度在欧洲提交监管文件。Inclisiran由诺华的子公司The Medicines Company开发，该公司从Alnylam Pharmaceuticals获得了inclisiran的权利。

在三项随机、双盲、安慰剂对照试验（试验 1/NCT03397121、试验 2/NCT03399370 和试验 3/NCT03400800）中研究了inclisiran的有效性，这些试验招募了3,457名患HeFH或临床ASCVD的成人。入组的受试者正在接受最大耐受的他汀类药物治疗，但根据其心血管事件的风险，需要额外的LDL-C降低。在所有三项研究中，主要的有效性结局指标是LDL-C从试验开始到第510天（第17个月）的百分比变化。在每项试验中，受试者在四天接受皮下注射284mginclisiran或安慰剂：第1天、第90天（第3个月）、第270天（第9个月）和第450天（第15个月）。

研究1招募了1,561名患有ASCVD的成年人。在第 510 天，inclisiran组的LDL-C平均下降51%，而安慰剂组的LDL-C平均下降1%。研究2招募了1,414名患有ASCVD 的成年人。在第510天，inclisiran组的LDL-C平均下降46%，而安慰剂组的LDL-C平均增加4%。研究3招募了482名患有HeFH的成年人。在第510天，inclisiran组的平均LDL-C下降了40%，而安慰剂组的平均LDL-C增加了 8%。试验在13个国家进行：加拿大、捷克共和国、丹麦、德国、匈牙利、荷兰、波兰、南非、西班牙、瑞典、乌克兰、英国和美国。

inclisiran对心血管发病率（患有疾病）和死亡率（死亡）的影响尚未确定。